Archiwum

W pracy podjęto próbę podsumowania wiedzy na temat mechanizmów działania litu, najstarszego leku normotymicznego, stosowanego w leczeniu i profilaktyce choroby afektywnej dwubiegunowej (CHAD). Obecne badania neurobiologiczne i molekularno-genetyczne umożliwiają lepsze zrozumienie mechanizmu efektu profilaktycznego litu w CHAD. Lit wpływa na transport przez błony komórkowe, stymulując m.in. aktywność adenozynotrifosfatazy sodowo-potasowej (ATP-azy) i wywierając działanie stabilizujące poziom sodu wewnątrzkomórkowego. W zakresie działania na neuroprzekaźnictwo, istotny jest wpływ litu na układ serotoninergiczny (wzrost syntezy serotoniny, hamowanie receptora 5HT2A, selektywna modyfikacja receptorów 5HT2A/2C i 5HT1B), na przekaźnictwo dopaminergiczne (blokowanie nadwrażliwości receptorów dopaminergicznych, zmiany konformacyjne receptorów dopaminergicznych typu D2), na przekaźnictwo noradrenergiczne (zwiększenie inaktywacji noradrenaliny i zmniejszenie dostępności tego neuroprzekaźnika na synapsach), i na przekaźnictwo glutaminergiczne i GABA-ergiczne (zmniejszenie pod wpływem litu poziomu kwasu glutaminowego w jądrach podstawy, a zwiększenie poziomu GABA w korze przedczołowej). Szczególnie znaczącą rolę przypisuje się działaniu litu na układ „drugich” przekaźników, zwłaszcza na układ fosfatydyloinozytolu (PI), jak również na układ cyklicznego adenozynomonofosforanu (cAMP). Działanie to może mieć bezpośredni związek z mechanizmami patogenetycznymi CHAD oraz mechanizmami działania innych leków normotymicznych I generacji (karbamazepiny, walproinianów). W pracy opisano także procesy związane z działaniem neuroprotekcyjnym litu, takie, jak aktywacja czynnika neurotrofowego pochodzenia mózgowego (BDNF), zwiększanie stężenia białka bcl-2 oraz hamowanie kinazy syntazy glikogenowej (GSK-3 beta). Przedstawiono dowody na udział niektórych procesów w mechanizmie działania profilaktycznego litu, uzyskane na podstawie własnych badań genetyczno-molekularnych wykonanych u chorych wykazujących różną skuteczność profilaktyczną litu. W końcowym rozdziale omówiono niektóre aspekty wpływu immunomodulacyjnego i przeciwwirusowego litu, które mogą mieć też znaczenie dla normotymicznego działania tego jonu w CHAD.

Cel pracy: Dodanie litu do leków przeciwdepresyjnych jest uznaną strategią postępowania w przypadku niezadowalającego efektu terapeutycznego. Lamotrigina jest lekiem normotymicznym nowej generacji o wyraźnym działaniu przeciwdepresyjnym, w odniesieniu do którego stwierdzono również możliwości potencjalizacji działania leków przeciwdepresyjnych. Celem niniejszej pracy była ocena potencjalizacji, za pomocą litu lub lamotriginy, dwóch leków przeciwdepresyjnych: paroksetyny i wenlafaksyny w depresji lekoopornej.
Metody: Badaniem objęto 42 pacjentów (11 mężczyzn i 32 kobiety), w wieku 20-67 (średnio 47) lat z depresją lekooporną w przebiegu choroby afektywnej jedno- lub dwubiegunowej. Wszyscy pacjenci przebyli co najmniej 2 nieskuteczne kuracje przeciwdepresyjne. Lekiem bezpośrednio poprzedzającym dodanie litu i lamotriginy była albo paroksetyna w dawce do 60 mg/dobę, albo wenlafaksyna w dawce do 300 mg/dobę, stosowane przez okres 4 tygodni. Dodanie litu (stężenie 0,6-0,8 mmol/l) lub lamotriginy (200 mg/dobę) następowało w sposób randomizowany.
Wyniki: Nasilenie depresji przez rozpoczęciem podawania litu lub lamotriginy wynosiło w skali Hamiltona 18-42 (średnio 25 punktów). Dodanie litu lub lamotriginy przez okres 4 tygodni spowodowało istotne zmniejszenie objawów depresji (średnia redukcja nasilenia objawów o 19 punktów). Nie stwierdzono różnic skuteczności leczniczej między osobami, którym dodawano lit lub lamotriginę, natomiast w całej grupie chorych większa skuteczność dotyczyła chorych leczonych uprzednio wenlafaksyną. Nie stwierdzono zależności między efektem potencjalizacji a rodzajem depresji (choroba jedno- lub dwubiegunowa), długością trwania choroby oraz długością epizodu depresyjnego.
Wnioski: Wyniki niniejszej pracy wskazują na podobną skuteczność litu i lamotriginy w potencjalizacji leków przeciwdepresyjnych. Potencjalizacja taka jest bardziej skuteczna, jeżeli któryś z tych leków dodaje się do wenlafaksyny aniżeli do paroksetyny.

Cel pracy: Założeniem prowadzonych badań była ocena stężenia BDNF w surowicy krwi u chorych na depresję w ostrej fazie choroby i w okresie remisji, po zastosowanym leczeniu przeciwdepresyjnym oraz badanie zależności między stężeniem BDNF a nasileniem objawów depresji.
Metody: W badaniu wzięło udział 60 pacjentów hospitalizowanych z rozpoznaniem epizodu depresji w przebiegu zaburzeń depresyjnych nawracających (28 osób) lub zaburzeń afektywnych dwubiegunowych (32 osoby). Nasilenie choroby badano skalami HAM-D i Becka. Oznaczenia BDNF prowadzone były metodą immunoenzymatyczną ELISA (test podwójnego wiązania – sandwich ELISA), przy użyciu Quantikine Human BDNF Immunoassay (R&D Systems).
Wyniki: Średnie stężenia BDNF u pacjentów w ostrej fazie choroby były istotnie niższe niż w remisji (po zastosowanym leczeniu przeciwdepresyjnym). Różnica była istotna statystycznie zarówno w całej grupie badanej, jak również osobno dla kobiet i mężczyzn oraz CHAD i CHAJ. Stwierdzono także ujemną korelację pomiędzy stężeniami BDNF w fazie ostrej choroby i remisji a ciężkością depresji (wyrażoną w skali HAM-D).
Wnioski: Uzyskane wyniki potwierdzają wzrost stężenia BDNF po zastosowanym leczeniu przeciwdepresyjnym u pacjentów z chorobą afektywną jedno- i dwubiegunową, a także związek stężenia neurotrofi ny z nasileniem objawów depresji.

Ampakiny są stosunkowo nową, niejednorodną grupą substancji, których właściwości próbuje się wykorzystać w leczeniu schizofrenii. Są to agoniści receptora AMPA układu glutaminergicznego, mechanizm ich działania, choć niejasny, prawdopodobnie wiąże się z pośrednim wpływem na receptor NMDA. Zależny od pobudzenia receptora AMPA impuls elektryczny powoduje usunięcie jonu Mg²⁺ z wnętrza receptora NMDA, co stanowi pierwszy etap uruchomienia przepływu jonów przez kanał NMDA. Nasilenie transmisji glutaminergicznej poprzez zmniejszenie postulowanej w schizofrenii hipofunkcji receptora NMDA ma odpowiadać za obserwowaną poprawę stan klinicznego, głównie w zakresie objawów negatywnych i kognitywnych. W artykule przedstawiono najważniejsze właściwości receptora AMPA, ogólną charakterystykę ampakin oraz wyniki dotychczas opublikowanych badań klinicznych, głównie z zastosowaniem ampakiny CX516.

W leczeniu psychoz, manii, a także w zaburzeniach zachowania u osób z otępieniem bez psychozy, od wielu lat stosuje się najczęściej klasyczne neuroleptyki.
Chociaż są dobrze poznane, to cechuje je mierna skuteczność, a ich działaniu towarzyszą potencjalnie groźne objawy uboczne, co ogranicza ich przydatność. Atypowe leki przeciwpsychotyczne i leki normotymiczne są skuteczne w manii i coraz częściej stosowane w leczeniu pobudzenia i agresywności (bez psychozy) u osób w podeszłym wieku. Niektóre badania kontrolowane i metaanalizy leków przeciwpsychotycznych, normotymicznych i inhibitorów cholinesterazy wskazują na statystycznie istotną ich przewagę nad placebo, ale jest ona niewielka. Jeśli leczenie farmakologiczne jest niezbędne, konieczne jest uwzględnienie potencjalnych poważnych działań niepożądanych leków włącznie z ryzykiem udaru, zwiększonej śmiertelności i trombocytopenii oraz interakcji stosowanych leków.

Celem pracy jest przedstawienie informacji dotyczącej roli fizjologicznej melatoniny, jej biosyntezy, mechanizmów działania w organizmie oraz danych dotyczących receptorów dla melatoniny. Melatonina, zwana hormonem snu produkowana jest wyłącznie w ciemności, głównie w pinealocytach szyszynki, gruczole dokrewnym, mieszczącym się w centralnej części mózgowia. Proces jej syntezy jest hamowany przez światło. Melatonina odgrywa ważną rolę w regulacji rytmu okołodobowego, który wiąże się ściśle ze zmianami oświetlenia w nocy i w dzień, stężenie substancji wzrasta w nocy, maleje pod wpływem oświetlenia. Zachwianie biologicznego rytmu powoduje niedobór melatoniny, co wywołuje zaburzenia snu. Ponadto melatonina posiada właściwości antyoksydacyjne, immunomodulacyjnie i onkostatyczne. W pracy przedstawiono możliwości wykorzystania melatoniny o przedłużonym uwalnianiu jako środka terapeutycznego. Suplementacja melatoniny jest stosowana w leczeniu chronobiotycznych zaburzeń snu, pomaga zmniejszyć dawki benzodiazepin i może ułatwić ich odstawienie w przypadku uzależnienia, oraz może również redukować objawy bezsenności, które występują jako działanie niepożądane przy stosowaniu antagonistów receptorów β-adrenergicznych. Istotne jest również, że melatonina nie wywołuje tolerancji, uzależnienia, jak również nie wykazuje niebezpiecznych działań niepożądanych. Badania przedkliniczne i kliniczne wskazują na korzystne działanie melatoniny w wielu innych schorzeniach. Przy suplementacji melatoniną należy mieć na uwadze fakt, że skuteczność i bezpieczeństwo wieloletniej terapii melatoniną powinny być potwierdzone dobrze kontrolowanymi badaniami klinicznymi.